Порушення правил – відкриття важливого молекулярного шляху контролю старіння

Дослідження виду аскарид C. elegans показали, що порушення передачі РНК між клітинами в різних тканинах можуть призвести до скорочення тривалості життя.

Клітини в різних тканинах взаємодіють шляхом спільного використання РНК Молекули. Дослідження, проведене вченими з Університету штату Кампіна (UNICAMP) у Бразилії з використанням аскарид Класифікувати Caenorhabditis elegans виявив, що порушення цього способу спілкування можуть призвести до скорочення тривалості життя організму. Дослідження нещодавно було опубліковано в журналі Ген. Результати сприяють кращому розумінню процесу старіння та супутніх захворювань.

“Попередні дослідження показали, що деякі типи РНК можуть передаватися від клітини до клітини через зв'язок між тканинами, як, наприклад, з білками та метаболітами. Це сигнальний механізм між органами або сусідніми клітинами. Це частина [of the physiopathology] сказав Марсело Морі, автор-кореспондент статті та професор Інституту біології (IB-UNICAMP). «Те, що було незрозуміло, і тепер нам вдалося довести, це те, що зміни в шаблоні цієї «розмови» між молекулами РНК можуть впливати на старіння».

Дослідження проводилося в Дослідницькому центрі ожиріння та супутніх захворювань (OCRC) UNICAMP, одному з центрів досліджень, інновацій та поширення інформації (RIDC), що фінансується FAPESP. Він також фінансувався проектом, у якому Морі є головним дослідником.

“Цей механізм зв'язку має бути добре налаштований, щоб забезпечити належну тривалість життя організму. У дослідженні ми виявили, що якщо будь-яка тканина збільшує свою здатність поглинати певні типи РНК із позаклітинного середовища, це закінчується “це впливає на тривалість життя” організм».

Він додав, що дослідники довели, що зменшення тривалості життя пов’язане не лише з перериванням зв’язку на основі РНК між тканинами в одному організмі, а й із збільшенням здатності поглинати РНК із навколишнього середовища – бактерій, які містяться в мікроорганізмах. , Приклад. Як вони пояснюють у статті, “Наші дані підтверджують ідею про те, що системна передача сигналів РНК повинна бути жорстко відрегульована, а дисбаланс цього процесу призводить до скорочення тривалості життя. Ми назвали це явище системною внутрішньоклітинною/позаклітинною дисрегуляцією РНК”. ).”

порушення правил

Мюррей пояснив, що на рішення дослідити механізм перенесення РНК між клітинами його надихнуло відкриття РНК-інтерференції, за яке американські вчені Ендрю Файр і Крейг Мелло отримали Нобелівську премію з фізіології та медицини в 2006 р. Вони ввели дволанцюгову кислоту РНК C. elegans Щоб «заглушити» гени з великою точністю. «Вони виявили, що механізм глушіння впливав на гени в інших тканинах, а також тканини, про які йде мова, і що він передавався наступним поколінням», — сказав він.

Відкриття РНК-інтерференції прояснило механізми перенесення РНК між клітинами організму та між організмом і навколишнім середовищем. Це також приписувало центральну доктрину молекулярній біології. До того часу вважалося, що інформація, втілена в генетичному коді, надходить лише з… ДНК До РНК, а звідти до білків, але робота Фаєра та Крейга показала, що дволанцюгова РНК може блокувати цей потік. Месенджер РНК руйнується РНК-інтерференцією, яка замовчує певні гени без зміни послідовності ДНК, показуючи, що РНК також може виконувати регуляторну функцію в геномі. Хоча геном людини містить близько 30 000 генів, лише деякі з них використовуються в кожній клітині для синтезу білків. Значна частина з них відіграє регуляторну роль, впливаючи на експресію інших генів.

Баланс – це все

«Ми хотіли зрозуміти, як цей процес може вплинути на важливі фізіологічні функції, пов’язані зі старінням C. elegansПеренесення РНК між клітинами включає так звані дефектні гени РНК-інтерференції (SID). [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Ми помітили, що модель експресії генів, пов’язана з цим шляхом у певних тканинах, змінювалася під час старіння. Матрична РНК, яка кодує білок SID-1 [fundamental to cellular uptake of RNA]«Наприклад, в одних тканинах він збільшився, а в інших — зменшився», — сказав Морі.

Щоб дізнатися більше про роль РНК у тканинній сигналізації, дослідники провели експерименти, під час яких вони маніпулювали експресією білка SID-1 у певних тканинних лініях. C. elegansТакі як нервові клітини, кишечник і м'язи, щоб змінити їх функцію.

“Ми виявили, що мутанти без функції SID-1 такі ж здорові, як і черв'яки дикого типу, тоді як надмірна експресія SID-1 у кишечнику, м'язах або нейронах зменшує тривалість життя відповідних черв'яків. Ми також виявили, що скорочена тривалість життя пов'язана з надлишковою експресією SID-1 у кишківнику, м’язах або нервових клітинах.При експресії інших білків у шляху транспорту РНК, таких як SID-2 та SID-5.

Порушення регуляції може лежати в основі розподілу РНК у тканинах. «Щоб порушити регуляцію розподілу РНК у черв’яків, ми збільшили експресію SID-1 у певних тканинах [gut, muscles, and neurons] Виявилося, що спрямування його на певний орган призводило до зменшення тривалості життя.

«Ми також показали, що цей дефект у транспортній РНК призвів до втрати функції шляху, який виробляє мікроРНК». [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Схоже, що більша кількість РНК, перенесених до цих тканин, створила своєрідну конкуренцію, в якій виробництво мікроРНК програло. Попередні дослідження вже показали, що втрата функції виробництва мікроРНК призвела до зменшення тривалості життя.

Група UNICAMP також досліджувала передачу екзогенної РНК (між зовнішнім середовищем і організмом). Як і в попередніх експериментах, зменшення тривалості життя пов’язане з надлишковою експресією SID-2, яка опосередковує поглинання РНК з кишечника, і з надлишковим виробництвом РНК бактеріями, якими живляться черв’яки і які потрапляють у кишкові мікроорганізми.

«Ми вважаємо, що хробаки можуть використовувати екзогенну РНК для моніторингу мікроорганізмів у навколишньому середовищі, але негативні наслідки можуть виникнути, коли їхні тканини поглинають надмірну кількість», — сказав Морі. “Коли ми змусили бактерії в лабораторії експресувати більше дцРНК, тривалість життя хробаків зменшилася. Надлишок перенесення РНК перешкоджає гомеостазу та ендогенному виробленню РНК, що прискорює процес старіння”.

Довідка: «Тканинно-специфічна гіперекспресія компонентів системної РНК-інтерференції обмежує тривалість життя C. elegans» Енріке Камара, Мехмет Дінсер Інан, Карлс А. Вергані-молодший, Сайлас Пінто, Тіаго Л. Кніттель, Вілліан Г. Салгейро, Гільєрме Тонон- да Сілва, Хуліана Рамірес, Діого де Мораєс, Дессі Л. Брага, Евандро А. Д'Соуза і Марсело А. Морі, 18 листопада 2023 р. Ген.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Дослідження фінансувалося Дослідницьким фондом Сан-Паулу.